Авионко®
℞ По рецептуAvionco®
- Противопоказан при беременности
- Противопоказан при кормлении грудью
- Противопоказан для детей
Авионко® — лекарственный препарат, действующее вещество — хисиностат, Противоопухолевый препарат. Производитель: Исследовательский Институт Химического Разнообразия, ООО.
Обновлено: · Проверено: Юдинцева Мария Сергеевна
О препарате
Показания к применению
В составе комбинированной терапии 2-й линии: метастатического или местно-распространенного эпителиального рака яичников, резистентных к первой линии химиотерапии препаратами платины; первичной перитонеальной карциномы или карциномы фаллопиевых труб, резистентных к 1-й линии химиотерапии препаратами платины.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к хисиностату, беременность, период грудного вскармливания.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Принимают внутрь в комбинации с другими цитостатиками (цисплатином и карбоплатином).При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.Рекомендуемая доза - 12 мг 1 раз/сут по специальной схеме.
Побочные действия
- Инфекции и инвазии:нечасто - раневая инфекция, инфекции дыхательных путей, бронхит
- частота неизвестна - реактивация ВИЧ-1.Со стороны крови и лимфатической системы:очень часто - тромбоцитопения, нейтропения
- часто - анемия, лейкопения.Со стороны сердечно-сосудистой системы:очень часто - желудочковая тахикардия
- часто - расстройства сердечной деятельности (инверсия зубца T, аномалии или депрессия ST, удлинение интервала QTc и отклонения от нормы по Холтеру/ЭКГ, удлинение интервала QTcF), фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, удлинение интервала QT (QTc), суправентрикулярная тахикардия, остановка сердца из-за фибрилляции желудочков, артериальная гипертензия
- нечасто - артериальная гипотензия, учащенное сердцебиение, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, мерцательная аритмия, желудочковая тахикардия, AV-блокада II степени, брадикардия, синусовая аритмия.Со стороны обмена веществ:очень часто - снижение аппетита.Со стороны нервной системы:часто - заторможенность, парестезия, периферическая сенсорная невропатия, невралгия
- нечасто - дисгевзия, бессонница, головокружение, гипестезия.Со стороны костно-мышечной системы:нечасто - миалгия, периферические отеки.Со стороны дыхательной системы:часто - одышка: нечасто - кашель.Со стороны пищеварительной системы:очень часто - диарея, тошнота: часто - рвота, боли в области живота, запор.Психические расстройства:нечасто - ухудшение памяти, раздражительность, аффективное расстройство.Со стороны печени и желчевыводящих путей:нечасто - желчная колика, холецистит, желчекаменная болезнь.Со стороны кожи и подкожных тканей:нечасто - алопеция, зуд.Со стороны почек и мочевыводящих путей:редко - острая почечная недостаточность.Общие нарушения:часто - усталость, астения
- нечасто - нарушение заживления
- нечасто - лихорадка.Лабораторные и инструментальные данные:нечасто - повышение уровня тропонина, гипонатриемия, гипергликемия, гипербилирубинемия, гипокалиемия, гипоальбуминемия, повышение активности ЩФ в крови
Фармакологическое действие
Хисиностат является ингибитором гистоновых деацетилаз HDAC1/HDAC6. Гистон-деацетилазы - ферменты, которые катализируют отщепление ацетильной группы от гистонов и некоторых других белковых субстратов (белка теплового шока Hsp90, белка-супрессора опухолей p53, тубулина).
Ингибирование гистон-деацетилаз стимулирует ацетилирование этих белков, что приводит к изменению экспрессии генов, участвующих в пролиферации, апоптозе и дифференцировке.
Показано, что ингибиторы гистон-деацетилаз вызывают остановку клеточного цикла, терминальную дифференцировку или апоптоз опухолевых клеточных линий in vitro и демонстрируют противоопухолевую активность на ксеногенных опухолевых моделях in vivo. Антипролиферативный эффект хисиностата, по крайней мере, частично, связан с индукцией апоптоза злокачественных клеток.
В доклинических исследованиях in vitro вызывал гибель широкого спектра опухолевых клеточных линий с IC50 в диапазоне от 1,7 до 144 нМ. Генотип опухоли, в частности мутации p53 или белка Rb, не оказывал влияния на антипролиферативный эффект препарата.
Кроме того, экспрессия злокачественными клетками P-гликопротеина, обеспечивающего множественную лекарственную резистентность опухоли, не препятствует чувствительности к хисиностату несмотря на то, что он является субстратом этого белок-транспортера.
В исследованиях in vivo показана выраженная противоопухолевая активность хисиностата в отношении ксенотрансплантатов опухолей независимо от тканевого происхождения или генотипического статуса.
Фармакокинетика
После приема внутрь хисиностат быстро всасывается в кишечнике, достигая Cmaxчерез 2-4 ч. Расчетная проницаемость хисиностата была низкой. Тем не менее, этот параметр зависит от значений pH в кишечнике: при высоких значениях pH проницаемость была выше. После однократного приема и в стационарном состоянии значения Cmaxи AUC хисиностата увеличиваются пропорционально дозе.
При ежедневном приеме дозы в 12 мг Cmaxв среднем составили около 1.5 мг/мл. Cssчерез 24 ч после приема, были примерно в 6 раз ниже Cmax. При альтернативных режимах дозирования значения Cmaxи AUC были несущественно ниже, чем при ежедневном приеме. Прием пищи не оказывает значимого влияния на AUC хисиностата и оказывает минимальное воздействие на Cmax.
Хисиностат характеризуется высоким клиренсом и высоким Vd, что указывает на экстенсивное распределение вне плазмы крови. Распределение в эритроцитах низкое, показаны высокие концентрации в надпочечниках и легких, при этом в коже и головном мозге уровень препарата был ниже, чем в плазме крови.
Степень связывания хисиностата с белками плазмы крови зависит от концентрации и определяется в диапазоне от 61.9% до 89.2%. Кумуляция препарата отсутствует или незначительна.
Основные метаболические пути хисиностата представлены гидролизом до кислого метаболита с последующим глюкуронированием, окислением и N-деметилированием и редукцией в амид с последующим окислением, глюкуронированием и N-деметилированием. Второстепенные метаболические пути были представлены окислением и глюкуронированием исходного соединения.
Основными изоферментами, участвующими в окислительном метаболизме хисиностата, являются CYP3A4, CYP3A5 и CYP2C18. Cmaxкислого метаболита в плазме крови достигается через 4-8 ч после введения, значения Cmaxи AUC увеличиваются пропорционально дозе.
При стационарном состоянии концентрация метаболита выше в 2 раза, чем после однократного приема, при этом Cmaxи AUC0-24чвыше значений, полученных для исходного соединения, в 3-4 раза и в 6-9 раз соответственно.
Хисиностат ингибирует CYP2D6 (IC50=4.50 мкг/мл), другие изоферменты CYP не ингибирует или ингибирует незначительно при концентрации до 100 мкмоль, механическое ингибирование отмечено не было. Индукция цитохрома P450 отсутствует или незначительна. Согласно данным in vitro, флуконазол и эритромицин при одновременном приеме могут ингибировать метаболизм хисиностата.
После достижения Cmax, концентрация хисиностата снижается соответственно двухфазовой модели. При этом первичная фаза выведения короткая (T1/2~2-3ч), а фаза конечного выведения была более короткой (T1/2~22ч). Эффективный период полувыведения (T1/2,eff) составляет 13-17 ч. T1/2кислого метаболита выше, чем у исходного соединения. Выведение хисиностата с калом более значимо, чем выведение с мочой.
Особые указания
При развитии во время терапии нарушений со стороны органов ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею, может потребоваться назначение противорвотных и противодиарейных средств. Для профилактики обезвоживания и поддержания электролитного баланса рекомендуется проводить регидратацию и восполнение электролитов.
При наличии у пациента исходной тошноты, рвоты и диареи их необходимо устранить до начала лечения хисиностатом. Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT (QTc) и индуцировать аритмию - желудочковую тахикардию типа "пируэт". В связи с этим следует избегать одновременного применения хисиностата и домперидона.
Его возможно применять только в случае, если другие препараты неэффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QT (QTc). Терапия хисиностатом может быть связана с развитием миелосупрессии (анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении).
Следует применять с осторожностью у пациентов с тромбоцитопенией, лейкопенией, нейтропенией и анемией со следующими показателями: нейтрофилы ≥1.5×109/л, тромбоциты ≤100×109/л, гемоглобин ≤90 г/л. В случае развития вызванной лечением миелосупрессии необходим контроль лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов не менее 1 раза в неделю.
Рекомендуемые показатели перед началом следующего цикла лечения: число лейкоцитов и/или тромбоцитов > 4×109/л и > 100×109/л соответственно.
Следует соблюдать осторожность при применении хисиностата у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QT (QTc), с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT (QTc) (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QT (QTc).
Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект. Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QT (QTc). Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови.
У пациентов со значимыми факторами риска, например, с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT (QTc), следует избегать применения лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT (QTc). Исследований, показывающих, что хисиностат стимулирует репликацию ВИЧ-1 не проводились.
Однако следует учитывать, что различные ингибиторы HDAC реактивируют латентный ВИЧ-1 в различных экспериментальных системах и в клетках ВИЧ-инфицированных людей. Латентный ВИЧ-1 сохраняется в CD4(+) Т-клетках у инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию.
Задержка связана с подавлением транскрипции интегрированного провируса и обусловлена, по крайней мере частично, гистондеацетилазами (HDAC), которые регулируют ацетилирование гистонов и доступность ДНК для факторов транскрипции. Примечательно, что ингибирования HDAC достаточно для реактивации части латентного ВИЧ-1 в различных экспериментальных системах.
Эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих хисиностат. Перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на ВИЧ-1 (в т.ч. с активным заболеванием) следует проконсультироваться со специалистами в области данного заболевания.
Во время лечения пациенты подлежат наблюдению и соответствующему лечению. Применение хисиностата, как и других химиотерапевтических препаратов, может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций вследствие миелосупрессивного эффекта. Не рекомендуется прием циклоспорина, кетоконазола, верапамила, хинидина, такролимуса и резерпина одновременно с хисиностатом.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмамиНекоторые нежелательные реакции, такие как заторможенность, головокружение, астения и усталость, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
В случае возникновения вышеперечисленных нежелательных реакций следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.
Лекарственное взаимодействие
Хисиностат был идентифицирован как субстрат PgP. Имеющиеся данные не позволяют предположить каких-либо клинических последствий этого факта. Прием следующих сильных ингибиторов PgP в сочетании с хисиностатом не рекомендуется: циклоспорин, кетоконазол, верапамил, хинидин, такролимус и резерпин.
Согласно данным in vitro, полученным для микросом человеческой печени и гетерологичных систем экспрессии, хисиностат в основном метаболизируется под действием CYP3A4, 3A5 и 2C18.
Учитывая отмеченные на данный момент нежелательные дозозависимые реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, возникающие при низких концентрациях хисиностата в плазме, возможно усиления действия препарата по причине межлекарственного взаимодействия. Поэтому одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4/A5 и CYP2C18 в сочетании с хисиностатом не рекомендуется.
Такие препараты включают: макролидные антибиотики, такие как кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин и эритромицин. Согласно данным in vitro, флуконазол и эритромицин могут ингибировать метаболизм хисиностата при одновременном приеме других препаратов.
Не следует применять хисиностат одновременно с другими ингибиторами гистондеацетилаз (в частности, с вальпроевой кислотой, вориностатом) ввиду прогнозируемого суммирования побочных эффектов, характерных для этого класса лекарственных средств. При одновременном применении хисиностата и кумариновых антикоагулянтов в редких случаях у пациентов наблюдали увеличение МНО.
При необходимости одновременного лечения хисиностатом и производными кумарина рекомендуется проводить тщательный мониторинг параметров свертываемости крови.
Следует соблюдать осторожность при применении хисиностата у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT (QTc), включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QT (QTc) (например, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, пимозид, бепридил и моксифлоксацин).
Форма выпуска и состав
Капсулы1 капс.хисиностат1 мг6 шт. - упаковки ячейковые контурные (2 шт.) - пачки картонные (12 шт.) - По рецептуКапсулы1 капс.хисиностат5 мг6 шт. - упаковки ячейковые контурные (2 шт.) - пачки картонные (12 шт.) - По рецепту
Беременность и лактация
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Применение у детей
Безопасность и эффективность препарата у детей в возрасте до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.
⊞Показания по МКБ-10
⊞ATC-классификация (ВОЗ)
Источник: WHO ATC / RxNorm (NIH)
?Частые вопросы о препарате Авионко®
- Какое действующее вещество в препарате Авионко®?
- Действующее вещество препарата Авионко® — хисиностат.
- В какой форме выпускается Авионко®?
- Авионко® выпускается в форме: капсулы 1 мг.