Дабигатрана этексилат Сандоз®

Совместное применение с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз или процессы коагуляции, включая антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечения. Субстратом для транспортной молекулы Р-гликопротеина является дабигатрана этексилат.

Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (амиодарона, верапамила, хинидина, кетоконазола для системного применения или кларитромицина) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.

При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и Cmaxдабигатрана увеличивались примерно в 1.6 и 1.5 раз (на 60% и 50%) соответственно.

В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC0-∞и Cmaxдабигатрана увеличиваются в 2.1 и 1.9 раз (на 114% и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг/сут - в 2.4 и 2.3 (на 136% и 125%) соответственно.

После однократного и многократного применения дронедарона через 2 ч после приема дабигатрана этексилата AUC0-∞возрастала в 1.3 и 1.6 раз соответственно. Дронедарон не влиял на конечный T1/2и почечный клиренс дабигатрана.

При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Cmaxи AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.

Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Cmaxповысилась на 180%, a AUC - на 150%).

При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Cmaxповысилась на 90%, a AUC - на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (Cmaxповысилась на 60%, a AUC - на 50%), что может объясняться индукцией Р-гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила.

При использовании верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (Cmaxповышалась на 10%, а AUC - на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.

Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC0-∞и Cmaxдабигатрана примерно в 2.4 раза (на 138% и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг/сут - примерно в 2.5 раза (на 153% и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Тmaxи конечный T1/2.

Комбинация дабигатрана этексилата и кетоконазола для системного применения противопоказана. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут с дабигатраном этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось (Cmaxповысилась на 15%, а AUC - на 19%).

Значения AUCt,ssи Cmax,ssдабигатрана при применении 2 раза/сут в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем, соответственно, на 53% и на 56%. Следует избегать одновременного применения дабигатрана этексилата и индукторов Р-гликопротеина, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана.

Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг/сут в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7 день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности дабигатрана не наблюдалось.

Предполагается, что другие индукторы Р-гликопротеина, такие как зверобой продырявленный или карбамазепин, также способны снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови; подобные комбинации следует применять с осторожностью.

При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза/сут и ацетилсалициловой кислоты у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12% до 18% (при дозе ацетилсалициловой кислоты 81 мг) и до 24% (при использовании ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг).

Показано, что ацетилсалициловая кислота или клопидогрел, применяющиеся одновременно с дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг или 150 мг 2 раза/сут, могут повышать риск больших кровотечений. Кровотечения наблюдаются чаще также при одновременном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой или клопидогрелом.

Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом.

Кроме того, показано, что значения AUCt,ssи Cmax,ssдабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти FIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии.

При использовании "нагрузочной" дозы клопидогрела (300 или 600 мг), значения AUCt,ssи Cmax,ssдабигатрана повышались на 30-40%. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана на 30%.

Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.