Тавнеос

Авакопан, являясь селективным антагонистом человеческого рецептора 5а системы комплемента (C5aR1 или CD88), конкурентно ингибирует взаимодействие между C5aR1 и анафилатоксином C5a.

На фоне специфической и селективной блокады C5aR1 авакопаном снижаются провоспалительные эффекты C5a, включающие активацию нейтрофилов, их миграцию и адгезию к участкам воспаления мелких кровеносных сосудов, ретракцию и проницаемость эндотелиальных клеток сосудов. Авакопан блокировал C5a-индуцированную активацию CD11b (интегрин альфа-М) на нейтрофилах, взятых у людей, получавших авакопан.

CD11b способствует прикреплению нейтрофилов к поверхности эндотелия сосудов, что является одним из этапов развития васкулита.

При приеме внутрь натощак Cmaxавакопана в плазме крови достигается в среднем через 2 ч. В диапазоне доз от 10 до 30 мг системная экспозиция авакопана увеличивается примерно пропорционально дозе. На фоне приема авакопана в лекарственной форме капсулы, 30 мг, одновременно с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров AUC авакопана в плазме крови увеличивается.

Обратимое связывание авакопана и его метаболита M1 с белками плазмы (например, с альбумином и α1-кислым гликопротеином) превышает 99.9%. Кажущийся Vdвысокий - 3000-11000 л, что указывает на широкое распределение активного вещества в тканях. Элиминация авакопана происходит преимущественно при I фазе метаболизма.

После перорального приема меченого радиоактивным изотопом авакопана основная часть веществ, связанных с активным веществом, выводится с фекалиями в виде метаболитов I фазы. Один основной циркулирующий метаболит (M1), моногидроксилированный авакопан, присутствовал в плазме крови в количестве ~ 12% от общего количества связанных с активным веществом материалов.

На этот метаболит приходится от 30 до 50% от экспозиции исходного вещества, он обладает практически такой же активностью, как авакопан, в отношении C5aR1. Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, который влияет на клиренс авакопана, а также образование и клиренс метаболита M1.

Авакопан является слабым ингибитором CYP3A4 и CYP2C9, на что указывает умеренное увеличение в эксперименте AUC активных веществ мидазолама (в 1,81 раза) и целекоксиба (в 1.15 раза) соответственно. В экспериментах in vitro авакопан незначительно или слабо ингибировал большинство транспортных белков.

Таким образом, маловероятно наличие клинически значимого взаимодействия при одновременном применении авакопана с веществами, являющимися субстратами или ингибиторами этих переносчиков. По результатам популяционного фармакокинетического анализа выявили, что общий кажущийся клиренс авакопана при пероральном приеме составляет 16.3 л/ч, а медиана терминального T1/2составляет 510 ч (21 день).

Предполагается, что если прекратить прием авакопана после достижения равновесного состояния, его остаточная концентрация в плазме крови снизится до ~ 20%, < 10% и < 5% от значений Cmaxв равновесном состоянии примерно через 4 недели, 7 недель и 10 недель после последнего дозирования соответственно.

После перорального приема меченого радиоактивным изотопом авакопана около 77% радиоактивности выводится с фекалиями и около 10% – с мочой, а в виде неизмененного авакопана выделяется с фекалиями 7%, с мочой – < 0.1% от введенной радиоактивности.

Полученные данные свидетельствуют о том, что авакопан метаболизируется с последующей экскрецией метаболитов с желчью в фекалии, а экскреция неизмененного авакопана с мочой или калом через желчь.